Escrevi um texto no facebook mas ao compartilhar só é compartilhado o vídeo, não é o que eu quero passar, quero passar a mensagem, por esta razão a coloco novamente aqui. Quero saber até quando? Até quando a saúde vai continuar assim? Até quando a mídia vai ser manipulável ao ponto de dar uma notícia sem enfatizar de fato tudo. Tem uma semana que vi a postagem da Fernanda Alves Rabelo sobre sua irmã, tentei contato mas o face coloca muitas vezes nossas mensagens na caixa outras, era notável ser tratar de um câncer de mama inflamatório. Ontem recebi a notícia que ela faleceu e oque vi hoje na reportagem só aumenta meu repúdio pelo jornalismo atual. Perdemos uma pessoa, essa pessoa deixou uma filha, essa pessoa poderia ser um membro da sia família, mas não além de não explicar o motivo da morte em sua totalidade a matéria ainda enfatiza história pessoal. É o seguinte, câncer de mama inflamatório pode vir com caroço ou sem caroço, é uma inflamação muitas vezes confundida com mastite. Não dá tempo de esperar, esse câncer se espalha de 3 a 6 meses, ela teve um avc, logo outra parte do corpo ja estava comprometida. Sim foi negligência médica, é responsabilidade do médico saber identificar um câncer de mama ou ao menos investigar. Estou com raiva, sim a palavra é raiva, por que imagino a quantidade de mulheres que morrem por que ninguém fala sobre a existência dessa porcaria. Uma pesquisa no google ja possibilita um pingo de informação. Eu tive sorte, minha mastologista nem me conhecia, mas ao olhar a primeira vez ja identificou e meu tratamento começou rápido, mas e quem não dá essa sorte? Fica a mercê de médicos desinformados??? Esse câncer tem 30% de chance de vida, imaginem sem tratar??? Façam alguma coisa!!! Divulguem!!! Leve informações Compartilhem Hoje foi a Patrícia.... Amanhã quem será?
Hoje recebi uma notícia que me deixou extremamente triste, mas mais que triste eu estou revoltada!!!
Uma mulher que tem uma bebê novinha, teve câncer de mama, tudo indica que inflamatório, e veio a falecer... Faleceu por omissão, faleceu porque os médicos não estão preparados para lidar com esse câncer!!!
Gente é necessário divulgar! Quantas mulheres mais irão morrer????
Quantos filhos ficarão sem a mãe???
Esse câncer precisa ser tratado de imediato para que possa ter um resultado satisfatório!!!
Que a Patricia vá em paz com muita luz, que a família tenha conforto de Deus e que sua linda filha cresça com saúde e cercada por coisas boas...
Meu objetivo com o blog e a página no facebook é ampla divulgação desse tipo de câncer de mama, e para aumentar essa divulgação tive essa ideia de fazer uma campanha. Primeiro pesquisei em alguns sites de Crowdfunding, mais conhecido como vaquinha, escolhi esse pois confio no sistema do Pagseguro.A ideia é financiarmos o material de divulgação corpo a corpo, aumentarmos nossa divulgação virtual, realizar pesquisas de campo sobre formas de melhorar a qualidade de vida para pacientes com esse tipo de câncer e ao final de tudo publicarmos um livro com a trajetória.Abaixo o vídeo do projeto e mais abaixo o link da nossa "vaquinha".
Bom dia queridos, Acredito que todo mundo quando descobre que tem câncer procura todos os meios falados de cura, eu é claro não sou diferente disso. Mas tenho me incomodado muito com tudo que tenho visto circulando na internet, é limão, é babosa, é bicarbonato, entre outros. Câncer não é brincadeira, logo não é indicado para ninguém, pelo menos não nesse momento, não seguir o tratamento indicado pelo seu médico. Não sou nem um pouco fã da quimioterapia, quero muito mesmo que tenhamos outras opções e creio que isso acontecerá em breve, mas no momento é o que temos, então siga as orientações do seu médico. A partir de hoje vou começar a testar tudo que envolve alimentação e corre pelas redes sociais, e publicarei aqui matérias que me pareçam mais sérias. Abaixo vocês poderão ler um artigo sobre o bicarbonato, é um estudo grande, em resumo ele diminui sim a acidez do organismo, isso não quer dizer que ele cura o câncer, mas quer dizer que ele prejudica o crescimento do mesmo. A natureza é perfeita e eu tenho certeza que ela tem tudo que precisamos. Fiquem com o artigo e logo logo estarei de volta. Retirado do site: http://bmccancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/1471-2407-11-235
Bicarbonato e dicloroacetato: Avaliando terapias que alteram o pH em um modelo de rato para câncer de mama metastático
A natureza glicolítica de tumores malignos contribuindo para altos níveis de acidez extracelular no microambiente tumoral.Tumor acidez é uma força motriz na invasão e metástases. Recentemente, demonstrou-se que a memória intermédia de acidez extracelular através da administração sistémica de bicarbonato por via oral pode inibir a disseminação de metástases num modelo de ratinho para cancro da mama metastático. Quando estes resultados são convincentes, as avaliações recentes sobre o uso de bicarbonato oral como uma intervenção câncer revelar limitações.
Métodos
Nós postulou que a segurança e eficácia do bicarbonato, pode ser realçada por dicloroacetato (DCA), uma droga que tem como alvo selectivamente células tumorais e reduz a acidez extracelular através da inibição da glicólise. Usando o nosso modelo de rato para o câncer de mama metastático (MDA-MB-231), foi elaborado um estudo de intervenção sobrevivência onde os ratos com tumores recebeu bicarbonato, DCA, ou DCA-bicarbonato (DB) terapias cronicamente.
Resultados
Dicloroacetato sozinho ou em combinação com bicarbonato de não aumentar alcalose sistémica em ratinhos. A sobrevivência foi maior em camundongos administrados terapias à base de bicarbonato. O tumor primário re-ocorrência após cirurgias está associada a taxas de sobrevivência. Embora a terapia DB não melhorar significativamente bicarbonato oral, fizemos observar reduzidas diâmetros das lesões pulmonares nesta coorte. A monoterapia DCA não foi eficaz na redução do tamanho do tumor ou metástases ou melhorar o tempo de sobrevivência. Nós fornecemos in vitro evidência para sugerir este resultado pode ser uma função de hipóxia no microambiente tumoral.
Conclusões
DB terapia de combinação não pareceu aumentar o efeito de bicarbonato por via oral crónica. O efeito anti-tumoral de DCA pode ser dependente do modelo de cancro. Nossos estudos sugerem DCA eficácia é imprevisível como uma terapia de câncer e são necessários mais estudos para determinar o papel desse agente no microambiente tumoral.
Tumor pH Acidez dicloroacetato de bicarbonato de sódio
Antecedentes
O pH extracelular de tumores malignos é acídico (pH 6,5-6,9), em comparação com o tecido normal (pH 7,2-7,4) [1 - 3].Tumor acidez é pensada para desempenhar um papel crítico na quimiorresistência [4 - 6] e promoção do potencial metastático. Por exemplo, condições de cultura ácidas formações filopodia e aumentar a expressão de enzimas proteolíticas envolvidas na invasão [7]. Outros relatórios descreveram reforçada invasividade [8] e o aumento da actividade da catepsina B em células de tumor cultivadas em ácido [9]. Potencial metastático ácido mediada foi demonstrada in vivobem. As células tumorais pré-tratadas sob pH acídico antes da injecção na veia da cauda formado um maior número de metástases pulmonares bem como actividade regulada positivamente de efectores metastáticas tais como serina-proteases e factores angiogénicos [10].
Embora diminuição do pH extracelular do tumor é fortemente associada com numerosos mecanismos celulares, incluindo anidrases carbônicas [11], ATPases vacuolares [12], e trocadores de sódio-lítio [13], a glicólise é considerado o principal fator na promoção da acidez tumor. Glicólise excessivo do tumor, mesmo na presença de oxigénio, é uma característica da doença maligna e leva a um aumento da produção de ácido láctico [14, 15]. A noção de que a pH ácido é suficiente para conduzir a invasão de células de tumor inspira a predição corolário que neutralizando o pH acídico inibe a invasão tumoral e retarda a disseminação de metástases. Esta questão foi testada num estudo de sobrevivência de ratinhos com tumores.Ratinhos fêmea imunodeficientes combinados graves (SCID) com células MDA-MB-231 xenoenxertos de tumor da mama foram administrados cronicamente com água potável de bicarbonato de sódio. Este estudo relatou que o bicarbonato sistémica tamponado o pH extracelular em tumores aos níveis de neutro (um pH de 7,2) e inibiu a disseminação de metástases, que conduziu a uma melhor sobrevivência. Bicarbonato sistémica também foi eficaz contra o alastramento de metástases num modelo de cancro da próstata [16].
Certas determinações são necessários antes de considerar tamponamento sistêmica de acidez tumor como abordagem viável para o tratamento do câncer. As doses eficazes, tipos de tumores sensíveis, tampões ideais, abordagens de segurança, e outros factores no microambiente tumoral teriam de ser identificados e validados. Para ajudar a nossa compreensão destes fenómenos, modelos matemáticos foram desenvolvidos para prever a segurança e eficácia de tamponamento sistêmica de acidez tumor em seres humanos. Nossos resultados sugerem que o uso crônico de bicarbonato oral como uma intervenção câncer é limitado. Doses seguras para o consumo de limitar a quantidade de tamponamento para neutralizar a produção de células de tumor de prótons extracelulares. Num estudo anterior, foi relatado que a dose de saturação de bicarbonato por via oral em ratos (que traduz aproximadamente a cerca de 0,18 g / kg / dia em humanos) foi apenas suficiente para neutralizar a carga de ácido de um tumor de 15 mg e que consiste de cerca de 100.000 células ou 1,0 mm 3[16]. Além disso, a aplicação crônica de bicarbonato por via oral em doses superiores a 0,5 g / kg / dia está previsto para induzir alcalose sistémica (Martin N, Robey I, Gaffney E, Gillies R, Gatenby R, Maini P: Prevendo a segurança e eficácia do tampão Therapy to Raise pHe Tumor: Um Estudo de Modelagem Integrativa, submetido). Portanto, pensa-se que a segurança e eficácia de bicarbonato por via oral pode ser melhorada por outros reagentes que, directa ou indirectamente como alvo os processos de condução acidez extracelular do tumor.
Um método possível para melhorar o buffer pH extracelular é o dichloroacetate de medicamento órfão (DCA). Este análogo de ácido acético foi mostrado para alvejar seletivamente o metabolismo das células do tumor por indirectamente activação de piruvato desidrogenase (PDH) através da inibição da desidrogenase de piruvato quinase (PDK) actividade. A actividade da PDH upregulated desloca o metabolismo do piruvato em lactato sob a cascata glicolítico para a produção de acetil-CoA-redutase, o qual é alimentado para o ciclo de Krebs para conduzir a fosforilação oxidativa. Esta mudança resulta em diminuição da glicólise celular com um aumento subsequente no pH extracelular. Também desencadeia vários eventos de sinalização de apoptose nas mitocôndrias [17, 18]. Para explorar a questão de se o DCA e bicarbonato é uma intervenção terapêutica viável na doença metastática foi realizado um estudo de sobrevivência de intervenção em ratinhos com células MDA-MB-231 de tumor da mama metastáticos xenoenxertos divididos em quatro grupos de tratamento 1) sem tratamento; 2) bicarbonato; 3) DCA e 4) DCA-bicarbonato (DB).
Métodos
As experiências com animais
Todos os animais foram mantidos sob Institutional Animal Care e Use Committee (IACUC) - protocolos aprovados na Universidade do Arizona. Seis a oito semanas de idade, ratinhos SCID fêmeas receberam injecções ortotópicos de 5 x 10 6MDA-MB-231 células de tumor / eGFP num fatpad mamária. Tumor rolamento animais foram randomizados em 1) sem tratamento; 2) bicarbonato de sódio (Sigma, St. Louis, MO), 200 mM (equivalente a 3,2 g / kg / dia em ratos); 3) dicloroacetato de sódio (DCA) (Sigma, St. Louis, MO), 5 mM (equivalente a 112 mg / kg / dia); e 4) de bicarbonato de sódio (200 mM) mais dicloroacetato de sódio (5 mM) combinação (DB) de água de seis dias seguintes a inoculação do tumor. A partir tamanhos de coorte foram de 16 por grupo. Os animais foram monitorados e mantidos pelo mouse Serviços Compartilhados experimental (SGA) instalação de núcleo do Centro de Câncer Arizona, Tucson Arizona. Os volumes de tumores primários em almofadas de gordura mamaria foram medidos duas vezes por semana e calculada a partir de medições das dimensões ortogonais externos como (largura) 2 x (comprimento) / 2. Ressecções cirúrgicas de tumores primários ocorreu entre os dias 28-50 quando os tumores eram de aproximadamente 500 milímetros 3. Os ratos foram submetidos à eutanásia quando a carga tumoral foi excessiva (primário, intraperitoneal, ou nódulo linfático> 2.000 milímetros 3) ou quando os ratos evoluiu para um estado moribundo. O técnico EMSS, que era cego com o estudo, os ratos monitorados duas vezes por semana. Notificação à eutanásia foi recebida pelo investigador no dia de uma visita de monitoramento e estudo de terminação endpoints não pode exceder 48 horas. Os animais foram sacrificados por deslocamento cervical.
A urina foi obtida através da aplicação de pressão abdominal suave contra o rato durante 10 seg ao longo do filme plástico.A urina foi recolhida por micropipeta e transferido para um tubo de 0,6 ml para medição de pH. O soro foi recolhido por punção cardíaca após os ratinhos foram sacrificados. O sangue foi centrifugado e o soro foi recolhido para a medição de pH. A urina e soro pH foi medido utilizando um medidor de pH Mettler Toledo com uma InLab ® sonda Micro.
Metástases medições
Após o término do experimento sobrevivência, necropsia bruta foi utilizada para identificar metástases tumorais. Tumores verdes fluorescentes foram detectadas pelo Sistema Illumatool Brilhante (LT-9500), utilizando um filtro de 470 nm / 40 nm de excitação (Lightools Research) e fotografada usando uma câmera digital PowerShot SD750 montado (Canon, Lake Success, NY). As imagens foram capturadas no mesmo plano focal na presença de excitação de 480 nm e> 490 nm de emissão filtrada. Dados de imagem inteira de pulmão foram analisados com o Adobe Photoshop 5.0 usando a função "varinha mágica" para selecionar a área de pulmão e lesões tumorais verdes fluorescentes. Área Pixel das imagens selecionadas foi medida usando ImageJ (http:.. // Rsb Informação nih gov / ij. /).
Experimentos de cultura celular
MDA-MB-231 foram obtidas a partir da American Type Culture Collection (Rockville, MD) e mantidas em Modificado de Eagle Médium / F-12 suplementado com 10% de FBS por Dulbecco. Ensaio de violeta de cristal: as células, em crescimento em fase log, foram plaqueadas em de 96 poços de cultura de placas a uma densidade de 5 x 10 4 células / ml. As seguintes células dia foram expostos a doses de titulação DCA suspensas em meio de crescimento fresco a partir de 80 mM a 2,5 mM a 20% (normoxia) ou 1% de O 2 (hipóxia). As células não tratadas em meio de crescimento foram incluídos como controlos negativos. Após o período de dose 24 horas, as células foram fixadas com glutaraldeído a 0,025%, em seguida, coradas com 0,1% de violeta de cristal. As células coradas foram lavadas com água e em seguida ressuspenso em ácido acético a 10%. A absorvância foi medida a 590 nm utilizando um leitor de placas Victor3 ™ (PerkinElmer, Waltham, MA). Medições produção de lactato: As células a crescer em placas de 24 poços foram lavados uma vez com tampão fosfato salino, em seguida, cultivadas com 100 uL em 10 mM de D - (+ ) -glucose suplementado, meio RPMI durante 1 hora de incubação a 37 ° C sem soro numa atmosfera humidificada com 5% de CO 2 ambiente, 20% ou 1% de O 2. O lactato foi quantificada usando um reagente de detecção de ácido láctico acoplado enzimaticamente (Sigma). Dez microlitros de sobrenadante de lactato foram analisadas com 90 uL de reagente de lactato em placas de 96 poços. As misturas foram incubadas durante 5 minutos no escuro à temperatura ambiente. A absorvância do ensaio colorimétrico foi medida a 450 nm. As taxas de produção de lactato foram calculados a partir de uma curva padrão interno e expressos como nmol / min / mg de proteína. Proteína celular foi obtida por lise de células com 100 uL de NaOH 0,1 N durante 1 minuto, em seguida, neutralizando lisado com um volume igual de HCl 0,1 N. A concentração de proteína foi determinada usando curva padrão interno e albumina de soro bovino em um ensaio de Bradford (Pierce, Rockford, IL). A absorvância do ensaio colorimétrico foi medida a 630 nm.
Estatísticas
Os cálculos estatísticos foram determinadas usando o recurso de análise em GraphPad Prism versão 4.03 para Windows (GraphPad Software, San Diego CA, http:.. // Www GraphPad com). Não emparelhado, bicaudal testes t foram utilizados para determinar se os meios foram significativamente diferente entre os grupos tratados e não tratados. Análises categóricas foram realizadas pelo teste exato de um Fischer bicaudal. Um p -valor de menos de 0,05 foi considerado estatisticamente significativo. Os valores dados numéricos são representados como média ± SEM.
Resultados
A administração oral crónica de DB não tem efeitos adversos sistémicos
Os nossos estudos anteriores descobriu que de bicarbonato por via oral crónica aumenta significativamente o pH da urina em ratinhos portadores de tumor em cerca de 1,4 vezes ao longo de um período de 21 dias. Esta é uma consequência do excesso de bicarbonato sistêmica e levanta preocupações sobre a segurança do uso a longo prazo em humanos (Martin N, Robey I, Gaffney E, Gillies R, Gatenby R, Maini P: Prevendo a segurança e eficácia do tampão terapia para levantar Tumor pHe: Um Estudo de Modelagem Integrativa, submetido). O pH da urina em ratos tratados DCA foi o mesmo como medido em ratos não tratados. Urina pH foi semelhante entre bicarbonato e DB ratinhos tratados (Figura 1A). No estudo de sobrevivência pós-não houve alterações estatisticamente significativas no pH do soro entre qualquer um dos grupos. Uma actividade marginal, mas significativa diferença de pH do soro (p <0,03) foi observada entre DB e DCA soro tratado de ratinho (Figura 1B).
figura 1
Comparação da urina e o pH do soro em grupos de tratamento. A) As amostras de urina foram colhidas a partir de ratinhos com tumores em oito diferentes pontos de tempo ao longo de um período de 3 semanas a partir de 3-10 ratinhos em cada grupo de tratamento. No tempo zero antes de iniciar o tratamento, o pH da urina em todos os grupos em média 5,59 ± 0,2, sem diferença estatística entre os grupos. O primeiro tempo de recolha, depois do início do tratamento era de 24 horas. Medições de pH da urina de todos os tempos de coleta foram em média. Os asteriscos (*) designar valores médios de pH da urina que foram estatisticamente significativas do grupo não tratado rato por bicaudal t de Student (p <0,001). A cruz (†) designa valores de pH da urina média entre a DCA e DB tratados grupos foram estatisticamente significantes (p <0,03). B) O soro de pH foi medido em ratos sacrificados. As diferenças no pH do soro entre os grupos não foram estatisticamente significativas. As barras de erro são expressos como SEM.
Crescimento do tumor primário não foi afetada pelos tratamentos
Estudos anteriores demonstraram que a administração oral de DCA pode retardar a taxa de crescimento do tumor in vivo[17]. Em nosso estudo, o tratamento de MDA-MB-231 com tumores ratos com DCA e DB não impactou o crescimento do tumor primário. Tumores em todas as coortes cresceu a uma taxa igual antes que eles foram ressecados (Figura 2A). As taxas de crescimento do tumor primário na bicarbonato e DB grupos tratados eram consistentes com conclusões anteriores em ratos tratados com bicarbonato. Os resultados confirmam que o buffer de bicarbonato de acidez de tumor não funciona para inibir o crescimento do tumor primário [16]. Em animais, onde os tumores primários re-ocorreu, as taxas de crescimento não foram estatisticamente diferentes entre os grupos (Figura 2B). Após a ressecção, a maioria dos tumores primários cresceu novamente nos ratos não tratados e tratados DCA. Em bicarbonato e ratinhos db tratados, menos de metade dos tumores voltaram a crescer após a ressecção do tumor (Tabela 1). Recorrência do tumor primário não foi estatisticamente significativa quando se comparam grupos tratados individuais para o grupo não tratado (Figura3A), mas não de bicarbonato tratado coortes (não tratados e DCA) tiveram uma taxa significativamente maior de recorrência do tumor após cirurgia sobrevivência de bicarbonato tratado coortes (bicarbonato e DB) (p <0,05) (Figura 3B)
Figura 2
Efeito do bicarbonato, tratamentos DCA e DB no crescimento do tumor primário. As taxas de crescimento de tumores primários são expressos em mm 3 / tempo (dias). A parcela indicam que nenhum dos tratamentos exibiram um efeito mensurável sobre o crescimento do tumor primário, no início do estudo (A) ou do tempo de ressecções de tumor para estudar terminação (B). As barras de erro são expressos como SEM. Bicaudal, teste-t não emparelhado, entre estes grupos produziu um p> 0,9.
tabela 1
Fração e porcentagem de ratos em cada grupo de tratamento com re-ocorrência de tumores primários e com intestinal, mesentério, linfonodos e envolvimento metastático pulmonar
não tratada
bicarbonato
DCA
DB
Voltem a ocorrer tumores primários
12/15 (80%)
6/13 (46,2%)
11/15 (73,3%)
7/15 (46,7%)
Intestinal
5/14 (35,7%)
0/11 (0%)
3/14 (21,4%)
2/15 (13,3%)
Mesentério
2/14 (14,3%)
0/11 (0%)
2/14 (14,3%)
3/15 (20%)
Linfonodo
9/14 (64%)
3/11 (27%)
5/14 (35,7%)
7/15 (47%)
Pulmão
11/14 (78,6%)
1/13 (7,7%)
6/13 (46,2%)
10/15 (66,7%)
Figura 3
Re-ocorrência do tumor primário depois de cirurgias de sobrevivência. Cirurgias de sobrevivência ocorreu entre os dias 28 e 50. dia Média ressecção ocorreu no dia 37 ± 8. tamanhos tumor primário em todos os grupos de tratamento em média 490 ± 12 milímetros 3. Os tumores primários começaram a voltar a crescer por volta do dia 50. O tumor primário re-ocorrência é plotada ao longo tempo de sobrevivência como a curva de Kaplan-Meier. Um ponto da trama representa o dia em que um tumor primário foi medida pela primeira vez após a cirurgia. Em ratinhos, onde nenhum tumor primário foi observado em experiências de estudo de pós-necropsia, um valor de zero para dia foi registado 120. A parcela A) para todos os grupos experimentais (p = 0,29). B) Curvas comparando grupos que não foram administrados bicarbonato (não tratada e DCA) e os grupos tratados com bicarbonato (bicarbonato e DB) (p = 0,046).
A administração oral de bicarbonato e DCA-bicarbonato melhora a sobrevida sobre DCA e ratos não tratados
Porque o nosso desenho de estudo administrado cronicamente DCA durante um período de 17 semanas, que limita a concentração de água potável para 5 mM (0,75 g / L) para evitar o desenvolvimento potencial de carcinogênese hepática[19]. Os tratamentos foram iniciados após 6 dias injecções de tumores e continuaram durante o período restante do estudo. Os ratinhos receberam cirurgias de sobrevivência quando os tumores atingiram aproximadamente 490 mm 3 (± 95). Em média, estas cirurgias ocorreu no dia 37 (± 8). Os ratinhos que morreram de procedimentos cirúrgicos foram omitidos do estudo. Os ratinhos foram mantidos em regimes de tratamento específico da coorte até que as condições relacionadas com a carga de tumor de animais necessários para serem sacrificados. Os ratos foram então analisados para marcar e medir as metástases tumorais. Mortes espontâneas ocorreram em todos os grupos. A análise post-mortem completa não pode ser obtida em algumas dessas mortes. Estes incluem um no grupo não tratado, em dois o grupo bicarbonato, dois no grupo DCA, e um no grupo DB. O estudo de sobrevivência foi encerrado no dia 120, altura em que aqueles ratos que sobreviveram além desse tempo foram sacrificados para análise do estudo post. Os ratinhos tratados com bicarbonato (p = 0,03) e PO (p = 0,01) tinha melhorado significativamente a sobrevivência ao longo tratadas e não tratadas-DCA (p = 0,2) murganhos (Figura 4). Três dos 15 ratos não tratados sobreviveram após dia 120. No grupo tratado bicarbonato, 8 de 13 ratinhos permaneceu após dia 120. Seis dos 15 ratinhos permaneceu após dia 120 no grupo tratado com ACD. No grupo tratado DB, 10 de 15 ratos permaneceu após dia 120. A média de dias de sobrevivência foi de 100, 110, 104, e 112 para não tratados, bicarbonato, ratos DCA, e DB tratados, respectivamente.
Figura 4
Efeito do bicarbonato, DCA, e DB no e sobrevivência. MDA-MB-231 foram transfectadas de forma estável para expressar pcDNA3-resistente neomicina / EGFP (16). MDA-MB-231 / eGFP (5 x 10 6) foram injectados nas almofadas de gordura mamaria inguinal de animais que foram randomizados em bicarbonato, DCA, grupos DB, e de controlo (n = 16 por grupo) 6 dias após a inoculação. Os tumores foram deixados crescer durante 5 a 6 semanas (para um volume de aproximadamente 500 mm 3), momento em que eles foram removidos cirurgicamente. Após cirurgias de sobrevivência, o modelo de doença foi deixada progredir até encargos tumorais ou critérios de morbidade garantido os ratos para ser sacrificados. O experimento de sobrevivência passou a dia 120. No momento do sacrifício, os ratos foram submetidos a autópsia, através de exame com um alcance de fluorescência de dissecação. Os dados desta experiência estão representados como curvas de sobrevivência de Kaplan-Meier (A) bicarbonato de sódio (p = 0,03), (B) DCA (p = 0,2), e (C) DB (p = 0,01). Os ratinhos tratados são representados como linhas contínuas em relação ao grupo não tratado representada como uma linha tracejada. A diferença na curva de sobrevida para o tratado versus animais não tratados foi avaliada pelo teste log-rank.
Análise de metástases
Comprometimento metastático foi observada no intestino, mesentério, linfonodos e pulmões em todos os grupos (Tabela1). Todos os ratinhos tratados com uma quantidade sustentada inferior ou igual de intestinal, mesentério, e metástases nos nódulos linfáticos em relação ao grupo não tratado, mas não há diferenças foram estatisticamente significativas.Metástases estavam presentes nos ratos, onde os tumores primários re-ocorreram após a ressecção do tumor e de ratos, onde os tumores primários não re-ocorrer. No geral, houve uma correlação significativa entre o tumor re-ocorrência e desenvolvimento de metástases (p = 0,028). Não houve significância estatística entre metástases e ratos que não têm re-crescimento de tumores primários. Não houve correlação positiva entre> 120 dias de sobrevivência e a presença de metástases (Tabela 2).
Tabela 2
Metástases observado em ratinhos que sobreviveram mais de 120 dias
metástases
não tratada
bicarbonato
DCA
DB
positivo
1
4
3
8
negativo
2
3
3
2
A maioria (11 de 14) ratos não tratados desenvolveram metástases pulmonares. As metástases pulmonares foram encontrados em 1 dos 11 animais tratados com bicarbonato. As metástases pulmonares foram contadas em 6 dos 13 animais tratados DCA, e 9 dos 15 ratinhos db tratados (Tabela 1). Tamanhos lesões pulmonares médios em DB ratinhos tratados foram significativamente menores do que as lesões dos outros grupos (p <0,001). A área soma das lesões pulmonares em animais db tratados era inferior a metade da soma das lesões nos outros grupos (Tabela 3). Imagens pulmonares representante de cada grupo de tratamento são apresentados na Figura 5. A área média de lesão no rato tratado único bicarbonato de pulmão foi significativamente maior do que as lesões medidas em pulmões de ratinho não tratadas (p <0,023) (Tabela 3). Tamanhos de lesão do pulmão não correspondia com o tempo de morte.
Tabela 3
Resumo das lesões pulmonares nos grupos de tratamento
Não tratada
Bicarbonato
DCA
DB
Pulmões analisados por grupo
10
1
6
9
Número total de lesões
77
32
71
122
Metástases soma área (lesão pixels)
56.090
39289
47.428
26.897
Metástases área média de lesão (pixels ± SEM)
728 ± 105
1228 ± 220 *
668 ± 77
220 ± 18 **
Mediana da área metástases (pixels lesão)
447
720
419
160
Metástases áreas de lesão foram determinadas por medição da área de pixel bidimensional. Dois pulmões doentes, um de entre o grupo não tratado e um grupo tratado a partir do banco de dados, não pôde ser medido de forma fiável para incluir na análise. Um único asterisco(*) designa as áreas das lesões que foram significativamente diferentes das lesões pulmonares nos ratinhos não tratados (p <0,05). Um duplo asterisco (**) designa áreas de lesão que foram significativamente diferentes das lesões pulmonares em ratos não tratados (p <0,001).
Figura 5
Lesões pulmonares representativos dos quatro grupos de estudo. Verdes fluorescentes metástases tumorais de pulmão de necrópsias foram detectados pelo Sistema Brilhante Illumatool (LT-9500), utilizando um filtro de 470 nm / 40 nm de excitação (Lightools Research). Imagens pulmonar total foram capturados na moldura de vista no mesmo plano focal na presença de 480 nm de excitação e> 490 nm de emissão filtrada.
Citotóxicos e produção de lactato ensaios sugerem perda de eficácia anti-câncer do DCA em tumores hipóxicos
DCA monoterapia em MDA-MB-231 ratinhos com tumores não produziu efeitos mensuráveis contra os tumores ou metástases. Embora os estudos anteriores de ensaio doses mais baixas de DCA no crescimento do tumor in vivo foram eficazes utilizando outras linhas de células [17], os tumores neste estudo eram relativamente insensível. O efeito de titulação de doses de DCA sob condições de normóxia (O 2 = 20%) in vitro mostraram que baixas doses em cultura a partir de 2.5 para 20 mM parecia estimular a viabilidade celular, como demonstrado por um aumento significativo de 30% no número de viáveis de células na estes doses após 24 horas. MDA-MB-231 apresentou uma redução de 25% na viabilidade a 40 mM e uma diminuição de 80% em 80 mM. A viabilidade foi de 50% a 58 ± 5 mM sob condições de normóxia (Figura 6A).Resultados semelhantes foram observados depois de 48 horas de incubações com DCA (dados não mostrados).
Figura 6
MDA-MB-231 de tumor da mama foram cultivadas durante 24 horas (N @ 3) com doses de titulação DCA a partir de 80 mM e diluiu-se 2 vezes com a concentração mais baixa de 2,5 mm. Viabilidade por cento para todos os grupos de repetições foi normalizada dividindo-se os valores de absorvância (590 nm) pelos valores de absorbância obtidos a partir de sham tratado (mídia) o crescimento de células de controlo. A citotoxicidade por DCA num ensaio de violeta cristal foi efectuada em A) a normoxia (O 2 = 20%) e B) hipoxia (O 2 = 1%). Os asteriscos (*) designar viável DCA células tratadas percentual que foram significativamente diferentes dos 100% sham viável células tratadas. As barras de erro são expressos como SEM.
Condições micro-ambientais, tais como a hipoxia (O 2 = 1%) pode influenciar a eficácia do fármaco contra as células tumorais. Esta condição foi testado avaliando o efeito citotóxico de DCA em células de tumor MDA-MB-231 cultivadas. Sob condições de hipoxia, as doses DCA entre 2,5-20 mM teve nenhum efeito na MDA-MB-231 a viabilidade celular. Semelhante a MDA-MB-231 células cultivadas sob normoxia, uma concentração DCA 40 mM reduziu significativamente a viabilidade de 25-30%, mas as células eram mais resistentes a concentrações crescentes sob condições hipóxicas. Uma dosagem DCA de 84 ± 8 mM foi necessária para reduzir a viabilidade das células a 50% em condições de hipoxia (Figura 6B).
Testamos DCA na sua capacidade para inibir a glicólise sob condições de normóxia e hipóxia em células MDA-MB-231, medindo a produção de lactato. Todas as concentrações de 2,5 a DCA 80 mM inibiu a glicólise entre 19% e 29% em MDA-MB-231 células em cultura sob condições de normóxia. Redução da produção de lactato foi significativa em todas as doses(P <0,05) com a excepção de a concentração de 40 mM (p = 0,059) (Figura 7A). Alternativamente, em condições hipóxicas, DCA, ao mesmo intervalo de doses não teve nenhum efeito mensurável sobre a produção de lactato (Figura 7B).
Figura 7
MDA-MB-231 de tumor da mama foram cultivadas durante 24 horas com doses de titulação DCA a partir de 80 mM e diluiu-se 2 vezes para a menor concentração de 2,5 mM (n ≥ 3). Lactato sobrenadante foi medido como uma proporção do total de proteína celular. A produção de lactato foi medido sob uma) normoxia (O 2 = 20%) e B) hipoxia (O 2 = 1%). Os asteriscos (*) designa a produção de lactato em DCA células tratadas percentagem que foram significativamente diferentes das células de controlo não tratadas. As barras de erro são expressos como SEM.
Discussão
A premissa para estas experiências foi baseada em modelos matemáticos que sugerem a capacidade de tamponamento de bicarbonato contra acidez tumor poderia ser com segurança reforçada por adição de DCA (Martin N, Robey I, Gaffney E, Gillies R, Gatenby R, Maini P: Prever o Safety e Eficácia de Tampão Terapia levantar pHe Tumor: Um Estudo de Modelagem Integrativa, submetido). O modelo indicou que a inibição da produção de prótons tumor por uma quantidade relativamente pequena poderia causar reduções substanciais na acidez tumor, sem quaisquer efeitos adversos sobre o pH do sangue. Um reagente como DCA encaixa este critério, pois pode reduzir a acidez do tumor extracelular por inibição da produção de ácido láctico. Além disso, tem sido mostrado DCA para atingir selectivamente células tumorais [17, 18]. O projeto deste estudo foi o de tratar o nosso modelo de rato para o câncer de mama como semelhante a um estudo paciente quanto possível mediante a realização de um experimento de sobrevivência com ressecções tumorais cirúrgicos.
Nós confirmamos a partir de ambas as medições de pH de urina e soro que a adição de DCA crônica nas doses administradas não causou alterações significativas tanto em urina ou pH do soro. As amostras de urina e soro resultados de pH a partir de ratinhos db tratados foram estatisticamente comparável às medições no grupo de bicarbonato tratado.Concluímos a partir desses achados que DCA não induzem quaisquer perturbações sistêmicas que podem levar a alcalose sistémica.
Os nossos estudos mostram que nenhum dos tratamentos reduziram o crescimento do tumor primário. Os resultados do grupo de tratamento de bicarbonato foram consistentes com estudos anteriores [16]. Outros estudos têm demonstrado que as taxas de DCA inibe significativamente o crescimento do tumor in vivo[17]. Esperávamos ver este resultado, bem como, mas descobriu que DCA e DB camundongos tratados apresentaram taxas semelhantes crescimento do tumor primário para os ratos tratados não tratados e bicarbonato. Esta diferença pode ser explicada pelo efeito variável DCA pode ter em linhas celulares de tumores diferentes [20, 21]. Com respeito aos resultados metástases, os nossos resultados foram semelhantes a um estudo que administrado mM DCA 5 oralmente a ratos injectados com uma linha tumoral de mama metastático através da veia da cauda. Não houve nenhum efeito mensurável da dose de 5 mM de [21].
Não se sabe por que o tratamento DCA não fornecer o benefício terapêutico contra tumores em ratos, mas os in vitroestudos podem ajudar a explicar os nossos achados. Os estudos de viabilidade, em condições de normóxia demonstram que as células tumorais têm uma resposta bifásica à titulação concentrações DCA. Esta ocorrência é conhecido como hormesis, em que doses baixas doses pode ser agonistas mais elevadas e são tóxicos para as células cancerosas [22]. O normóxica in vitro resultados sugerem viabilidade concentrações DCA, a 20 mm ou menor poderia ter um efeito estimulador in vivo, embora isso não foi medida. Apenas em concentrações superiores a 20 mM fez DCA reduzir a viabilidade sob normoxia. Sob hipoxia, as concentrações de DCA, a 20 mm ou mais baixas não tinha efeito sobre a viabilidade. Houve uma redução marginal, mas significativa na viabilidade a concentrações DCA superior a 20 mm em condições de hipoxia. Uma concentração de 80 mM foi necessária para reduzir a viabilidade de 50%.
Nos estudos de produção de lactato, em doses DCA 20 mM ou inferior significativamente reduzido metabolismo glicolítico celular MDA-MB-231 sob normoxia, aproximadamente, 19%. Doses superiores a 20 mM inibiu a produção de lactato em 29% sob normoxia. Nenhuma concentração de lactato DCA testadas reduziu a produção celular em hipóxia. As in vitroestudos sugerem; 1) que as concentrações DCA superior a 20 mm podem ter um efeito não específico nas células MDA-MB231 e 2) a hipóxia pode ser um factor que contribui para os in vivo resultados.
MDA-MB-231 xenoenxertos mamarias são conhecidos para desenvolver regiões de hipoxia, devido ao desenvolvimento de lesões necróticas. Além disso, experimentos inéditos (laboratório de Robert Gillies na Universidade do Arizona) imagiologia MDA-MB-231 tumores em ratos com repórteres bioluminescentes ligada ao promotor regiões para elementos de resposta a hipóxia, tais como VEGF ou CAIX demonstrar que os tumores se desenvolvem regiões de hipóxia (exposição bioluminescência) logo que os tumores tornaram palpáveis (entre 100-200 mm 3). Outros estudos têm mostrado a ligação entre a função DCA e hipóxia. DCA inibe piruvato desidrogenase cinase-1 (PDK1), que inibe o metabolismo celular e faz com que o consumo de oxigénio, resultando em aumento da hipoxia [23, 24].
Embora a carga metastática observado em ratinhos tratados com bicarbonato apareceu acentuadamente menor do que a relatada em ratinhos db tratados (especialmente mesentério e intestinal), os dados são insuficientes para se concluir que a monoterapia bicarbonato foi mais eficaz na redução da disseminação de metástases. O principal impacto na sobrevida em nosso modelo de câncer é metástases pulmonares. Como pode ser visto no grupo não tratado, a maioria (79%) dos animais não apresentavam evidência de lesões pulmonares metastáticos. Apenas um dos animais bicarbonato tratado na análise foi encontrado para ter metástases pulmonares, mas havia dois (dos quatro) mortes espontâneas que ocorreram neste grupo e um no grupo não tratado, onde não fomos capazes de analisar os pulmões. No entanto, a análise exacta de um Fischer bicaudal mostra que a inclusão do grupo tratado com bicarbonato de mortes espontâneas como metástases pulmonares positivas (23%) e o não tratados como negativo para metástases do pulmão, a frequência de metástases pulmonares ainda seria significativamente menor no grupo do rato bicarbonato tratada (p = 0,02). Foi surpreendente que a percentagem de db tratados ratos com metástases nos pulmões foi de 60%, e não é significativamente diferente da ocorrência de metástases no pulmão no grupo não tratado rato, indicando a monoterapia bicarbonato como uma modalidade de tratamento mais favorável, pelo menos, neste modelo de tumor. Os resultados sugerem um risco potencial no tratamento DB que precisaria ser mais investigado em outros modelos para o câncer.
Análise das lesões pulmonares revelaram que o tratamento resultou em DB metástases tumorais médios significativamente menores em comparação com todos os outros grupos. O diâmetro médio da lesão nos pulmões do rato db tratados não era maior do que 30% dos diâmetros das lesões nos outros grupos de tratamento. Em um estudo anterior, foi relatado que as metástases tumorais menores nos pulmões foi significativamente correlacionada com o tratamento de bicarbonato sozinho, mas este foi um experimento 30 dias usando β-galactosidase expressar MDA-MB 231 células e os diâmetros médios do tumor eram cerca de 87% do diâmetros lesões foram avaliadas no grupo não tratado [16]. A comparação dos tamanhos lesão tumoral entre os pulmões metástase em todos os grupos de estudo parece sugerir que o tratamento DB inibe o crescimento destas metástases (Tabela 3). No entanto, dada a prevalência dos pulmões não-metastáticas no grupo bicarbonato tratado, pode-se argumentar que o DCA tem mais de um efeito estimulador, especialmente se S 2 concentrações são mais normóxico, e podem até mesmo competir com bicarbonato de terapia. Esta conclusão é apoiada pelos in vitro resultados que mostram que concentrações mais baixas de DCA aumentar a viabilidade celular sob normoxia.
Melhorou a sobrevivência era um resultado significativo em todos os grupos tratados com bicarbonato. Parecia haver pouco efeito terapêutico mensurável nos ratos tratados DCA, sugerindo bicarbonato era um componente de condução no estudo de sobrevivência. Os resultados são consistentes com descobertas anteriores [16], mas os mecanismos não são bem compreendidos. Mais da metade dos tumores primários em bicarbonato e db tratados não retornou após a ressecção cirúrgica. Atribuímos a menor freqüência de tumor primário re-ocorrência com as taxas de melhora da sobrevida desses grupos. A diferença entre os grupos tratados com bicarbonato (bicarbonato) e DB e grupos não-tratados de bicarbonato (não tratados e DCA) no tumor re-ocorrência após cirurgias é estatisticamente significativa (p <0,05). Pode ser possível que o efeito sistémico de bicarbonato podem potenciar o processo de cicatrização da ferida cirúrgica após a interrupção da região do tumor. O papel dos íons bicarbonato (HCO 3-) no reparo de feridas foi relatada pela primeira vez em um estudo investigando reparação da mucosa gástrica nos gatos administrados por via sistémica de bicarbonato de sódio. Concluiu-se que o excesso de sistémica de HCO 3 -facilitada a reparação da mucosa superficial [25]. Os mecanismos moleculares que conduzem este efeito é desconhecido, mas outros relatórios demonstraram que o bloqueio da Na + -HCO 3 - de co-transporte (NBC) com isotiocianato (ITC) inibe a restituição do epitélio, o processo de migração epitelial envolvidos na cicatrização de feridas. Além disso, a migração de células durante restituição é dependente de energia para a glicólise [26]. Isto é notável porque NBC funcionalmente coopera com transportador monocarboxilato de lactato (MCT-1), uma enzima associada à glicólise. Extracelular HCO 3 -aumenta a actividade NBC, que por sua vez aumenta a actividade MCT levando a um aumento no pH intracelular [27], uma condição fisiológica propício ao metabolismo da glicose [28]. Pensa-se que a atividade glicolítica regulada positivamente das células tumorais oferece uma vantagem competitiva sobre as células hospedeiras circunvizinhos [14]. A ferida epitelial processos após a ressecção do tumor em conjunto com um aumento de cicatrização em bicarbonato extracelular pode melhorar o estado competitiva de algumas células hospedeiras no microambiente tumoral, e resultar na prevenção de re-crescimento do tumor primário. Embora não seja necessária mais uma prova para estes processos, ele sugere que um tempo óptimo para administrar bicarbonato seria sistémica após uma cirurgia de tumor.
Conclusões
Este estudo confirma relatos anteriores sobre o papel do bicarbonato sistêmica na inibição da propagação metastática de tumores primários, mas destaca as limitações desta abordagem. Enquanto DCA foi mostrado segura e eficaz contra células tumorais em outros estudos, os resultados relatados aqui concordam com as mais recentes investigações aviso de potenciais armadilhas com DCA use [23, 24]. Em primeiro lugar, não é universalmente eficaz contra todas as células cancerosas. Em segundo lugar, a hipoxia tumor serve como um fator de micro-ambiental confusão contra DCA eficácia. O efeito imprevisível de DCA contra os tumores, por conseguinte, sinais de precaução contra a utilização deste agente como uma abordagem terapêutica até que novos estudos pode determinar o papel molecular de DCA em diferentes microambientes tumorais.
Abreviações
DCA:
dichloroacetate
DB:
DCA-bicarbonato
PDH:
piruvato desidrogenase
PDK:
cinase piruvato desidrogenase
IACUC:
Animal Care Institucional e Comitê de Uso
SCID:
imunodeficientes combinados graves
EMSS:
Experimentais mouse de Serviços Compartilhados
GFP:
proteína verde fluorescente
NBC:
bicarbonato de sódio co-transporte
ITC:
isotiocianato
O MCT-1:
monocarboxilato transportador de lactato
Declarações
Agradecimentos
Agradecemos a Libia Luevano, Katie Morgan e Gillian Paine-Murrieta na Universidade do Arizona por suas contribuições para este trabalho. IR: Centros Nacionais de Medicina Complementar e Alternativa, NIH conceder K01AT004678. Arizona Cancer Center: concessão CCSG (CA 023074).
Referências
Griffiths JR: São células cancerosas ácida? Br J Cancer 1991, 64(3):. 425-427PubMed Ver artigo
Vaupel P, Kallinowski F, Okunieff P: O fluxo de sangue, oxigênio e nutrientes, e microambiente metabólico dos tumores humanos: uma revisão. Cancer Res 1989, 49(23):. 6449-6465PubMed
Wike-Hooley JL, Haveman J, Reinhold SH: A importância do pH do tumor para o tratamento de doenças malignas. Radiother Oncol1984, 2(4):. 343-366PubMed Ver artigo
De Milito A, Fais S: inibidores Tumor de acidez, quimiorresistência e da bomba de protões. Futuro Oncol 2005, 1(6):. 779-786PubMed Ver artigo
Raghunand N, Mahoney B, van Sluis R, Baggett B, Gillies RJ: alcalose metabólica aguda melhora a resposta de tumores C3H rato mamárias para os fracos mitoxantrona base. Neoplasia 2001, 3(3):. 227-235PubMed Ver artigo
Raghunand N, Martinez-Zaguilan R, Wright SH, Gillies RJ: pH e drogas resistência II. . Volume de negócios de vesículas ácidas e resistência aos medicamentos quimioterapêuticos fracamente básicos Biochem Pharmacol 1999, 57(9):. 1047-1058PubMed Ver artigo
Glunde K, Guggino SE, Solaiyappan M, Pathak AP, Ichikawa Y, Bhujwalla ZM: acidificação extracelular altera tráfico lisossômico em células de câncer de mama humano. Neoplasia 2003, 5(6):. 533-545PubMed
Martinez-Zaguilan R, Seftor EA, Seftor RE, Chu YW, Gillies RJ, Hendrix MJ: pH ácida aumenta o comportamento invasivo das células de melanoma humano. Clin Exp Metástase 1996, 14(2):. 176-186PubMed Ver artigo
Rozhin J, Sameni H, L Ziegler, Sloane BF: pH pericelular afecta a distribuição e a secreção de catepsina B em células malignas.Câncer Res 1994, 54(24):. 6517-6525PubMed
Rofstad EK, Mathiesen B, Kindem K, K Galappathi: pH extracelular promove ácida metástase experimental de células de melanoma humano em ratinhos nus atímicos. Câncer Res 2006, 66(13):. 6699-6707PubMed Ver artigo
Swietach P, Vaughan-Jones RD, Harris AL: Regulamento do pH do tumor eo papel da anidrase carbônica 9. Cancer Metástase Rev de 2007, 26(2):. 299-310PubMed Ver artigo
Martinez-Zaguilan R, Lynch RM, Martinez GM, Gillies RJ: vacuolar do tipo H (+) - ATPases são funcionalmente expressos em membranas plasmáticas de células tumorais humanas. Am J Physiol 1993, 265 (4 Pt 1): C1015-1029.PubMed
Bourguignon LY, Singleton PA, Diedrich F, Stern R, Gilad E: interacção CD44 com Na +-H +trocador (NHE1) cria microambientes ácidas levando a hialuronidase-2 e ativação catepsina B e invasão das células tumorais de mama. J Biol Chem 2004, 279(26):26991-27007.PubMed Ver artigo
Gatenby RA, Gillies RJ: Por que cancros têm alta glicólise aeróbica? Nat Rev Cancer 2004, 4(11):. 891-899PubMed Ver artigo
Gillies RJ, Robey I, Gatenby RA:. Causas e consequências do aumento do metabolismo da glicose dos cânceres J Med Nucl 2008, 49(Suppl 2):. 24S-42SPubMed Ver artigo
Robey IF, Baggett BK, Kirkpatrick ND, Roe DJ, Dosescu J, Sloane BF, Hashim AI, Morse DL, Raghunand N, Gatenby RA, et al:. Bicarbonato aumenta o pH do tumor e inibe metástases espontâneas. Cancer Res 2009, 69 (6 ):. 2260-2268PubMed Ver artigo
Bonnet S, Archer SL, Allalunis-Turner J, Haromy A, Beaulieu C, Thompson R, Lee CT, Lopaschuk GD, Puttagunta L, Harry G, et al:. A mitocôndria-K +eixo de canal é suprimida em câncer e sua normalização promove a apoptose e inibe o crescimento do câncer.Cancer Cell 2007, 11(1):. 37-51PubMed Ver artigo
Michelakis ED, Webster L, Mackey JR:. Dichloroacetate (DCA) como uma terapia potencial de segmentação metabólica para o câncerBr J Cancer 2008, 99(7):. 989-994PubMed Ver artigo
Carter JH, Carter HW, Deddens JA, Hurst BM, George MH, DeAngelo AB: Um estudo dose-resposta de 2 anos de sequências de lesão durante a carcinogênese hepatocelular na B6C3F masculino (1) do mouse dado o ácido dicloroacético química de água potável.Environ Saúde Perspect 2003, 111(1):. 53-64PubMed Ver artigo
Wong JY, Huggins GS, Debidda M, Munshi NC, De Vivo I: Dichloroacetate induz a apoptose em células de cancro do endométrio.Gynecol Oncol 2008, 109(3):. 394-402PubMed Ver artigo
Sun RC, Fadia M, Dahlstrom JE, Freguesia CR, Conselho PG, Blackburn AC: Reversão do fenótipo glicolítica por dichloroacetate inibe o crescimento de células de câncer de mama metastático in vitro e in vivo. Breast Cancer Res Treat 2010, 120(1): 253- 260.PubMed Ver artigo
Calabrese EJ: biologia do câncer e hormesis: linhas celulares de tumores humanos comumente exibir hormetic (bifásico) dose respostas. Crit Rev Toxicol de 2005, 35(6):. 463-582PubMed Ver artigo
Anderson KM, Jajeh J, P Guinan, Rubenstein M: in vitro efeitos da dichloroacetate e CO 2na hipóxia células HeLa. Anticancer Res2009, 29(11):. 4579-4588PubMed
Shahrzad S, K Lacombe, Adamcic U, Minhas K, Coomber BL: dichloroacetate de sódio (DCA) reduz a apoptose em hipoxia tumor colorretal. Cancer Lett 2010, 297(1):. 75-83PubMed Ver artigo
Guttu K, Grong K, Svanes K, Gronbech JE: reparação da mucosa gástrica e liberação de HCO 3 -após os danos de 2 M NaCl em gato:. Papel do estado ácido-base sistêmica Am J Physiol 1994, 267 (4 Pt 1): G536 -545.PubMed
Cheng AM, Morrison SW, Yang DX, Hagen SJ: Dependência energética da restituição na mucosa gástrica. Am J Physiol Cell Physiol2001, 281(2):. C430-438PubMed
Becker HM, Broer S, Deitmer JW: transporte de lactato Facilitado por MCT1 quando co-expresso com o co-transportador de bicarbonato de sódio (NBC) em oócitos de Xenopus. Biophys J 2004, 86 (1 Pt 1):. 235-247PubMed Ver artigo
Calderon-Montano J, Burgos-Moron E, Perez-Guerrero C, Salvador J, Robles A, Lopez-Lazaro M:. Papel da intracelular pH no interruptor metabólica entre a fosforilação oxidativa e glicólise aeróbica - relevância para o cancro CANCER WebmedCentral 2011,2(3): WMC001716.
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